噬血细胞综合征的症状是什么？噬血细胞综合征怎么治疗？

　　骨髓涂片中出现体积较大的噬血组织细胞 吞噬物为形态完整的白细胞 有核红细胞 成熟红细胞及血小板 亦可为不完整的细胞及细胞碎片等 碱性磷酸酶染色阳性率及积分正常或增高。吞噬性组织细胞增多累及骨髓 淋巴结窦状隙和髓索 脾红髓 肝血窦和门脉区 偶可浸润其他器官 如肺 心 肾上腺 中枢神经系统 肾 子宫和胃。

　　噬血细胞综合症除了一般症状外 还会引起其他疾病 本病出血 感染 多脏器功能衰竭和DIC。所以一经发现 需积极治疗 平时也应做好预防措施。

　　1 家族性噬血细胞综合征

　　发病年龄一般早期发病 70％发生于1岁以内 甚至可在生前发病 出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病 但也有迟至8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中 其发病年龄相似。症状体征 症状多样 早期多为发热 肝 脾肿大 有的有皮疹 淋巴结肿大和神经症状。发热持续 亦可自行退热；肝脾肿大明显 且呈进行性；皮疹无特征性 常为一过性 往往出皮疹时伴高热；约有一半病人有淋巴结肿大 有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现 但也可发生在早期 表现为兴奋性增高 前囟饱胀 颈强直 肌张力增强或降低 抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹 共济失调偏瘫或全瘫 失明 意识障碍 颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致 但难与感染鉴别。

　　2 继发性噬血细胞综合征

　　3 感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)

　　严重感染引起的强烈免疫反应 淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象 本病常发生于免疫缺陷者 由病毒感染所致者称病毒相关性HPS(VAH) 但其它微生物感染 如细菌 真菌 立克次体 原虫等感染也可引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现(如前所述)外 还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生 并有吞噬红细胞 血小板和有核细胞现象。

　　4 瘤相关性噬血细胞综合征

　　本病分为两大类：

? ? ?一类是急性淋巴细胞白血病(急淋)相关的HPS 急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外 纵隔的精原细胞瘤(mediactinalgermcelltumor)也常发生继发性HPS。

? ? ?第二类是淋巴瘤相关的HPS(lymphoma-associatedhemophagocytic syndrome LAllS) 淋巴瘤常为亚临床型 没有淋巴瘤的表现 故往往误诊为感染相关性HPS 特别容易误诊为EB病毒相关性淋巴瘤。

　　Kaito等报道住院期间的危险因素为总胆红质增加(P=0.0001) 血小板进行性减少(P=0.0015) 贫血(P=0.002)和血清ALP增高(P=0.005)。与死亡相关的危险因素为年龄>30岁 存在弥散性血管内凝血(DIC)(FDP>10μg/ml) 铁蛋白(>500ng/ml)和β2微球蛋白(>3.0μg/ml)增高 贫血(Hb50pg/ml生存期最短。Ohga指出血清IFN-γ值为反映HPS病情发展的最敏锐的指标。Fujiwara等检测小儿HPS32例 其中IFN-γ值29/32例 IL-6值31/32例 sIL-2R值30/32例增高 认为这三项的异常增高是HPS的预后指标。由单核/巨噬细胞由来的TNF-α IL-1β值增高 分别见于9/16例 5/27例。

　　HPS预后不良 取决于潜在疾患的严重性及细胞因子暴(cytokinestorm)的强度 约有半数病例死亡。呈暴发性经过者病情急剧恶化 4周内死亡。生存者1～2周血细胞数恢复 肝功能恢复需较长时间(3～4周)。Kaito等报道HPS患者34例中14例生存 20例(58.5％)死亡 20例死亡者中13例(65％)为原因不明的HPS患者。Wong等报道40例东方人群反应性(R)HS 其中18例(45％)死于RHS或潜在疾病的并发症。Cline报道HPS23例中57％死亡。血液恶性疾患患者中 合并HPS和不合并HPS组平均生存期分别为7个月 48个月 呈显著性差异。T/NK-LAHS患者预后绝对不良。主要死亡原因为出血 感染 多脏器功能衰竭和DIC。Elizabeth等报道52例伴VAHS的致死性传染性单核细胞增多症(IM) 认为继发于EB-VAHS的骨髓损害(组织细胞吞噬血细胞和骨髓坏死)在导致IM死亡中起主要作用 死因为继发感染和出血。

　　1 血象

　　多为全血细胞减少 以血小板减少为明显 白细胞减少的程度较轻；观察血小板的变化 可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时 首先可见到血小板上升；而在病情恶化时 亦首先见到血小板下降。

　　2 骨髓象

　　骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象 噬血现象不明显 常表现为反应性组织细胞增生 无恶性细胞浸润 应连续多次检查骨髓 以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外 有多少不等的吞噬性组织细胞 主要吞噬红细胞 也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降低 这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞 胞体延长如马尾或松粒状 这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。

　　3 高细胞因子血症

　　在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多：IL-l受体拮抗因子 可溶性IL-2受体(sIL-2) γ-干扰素(IFN-γ) 肿瘤坏死因子(TNF)等。

　　4 血脂

　　可见甘油三酯增多 可在疾病的早期出现 脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高 高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时 脂蛋白胆固醇可恢复正常。

　　5 肝功能

　　转氨酶及胆红素可增高 其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时 可有低钠血症 低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。

　　6 凝血象

　　在疾病活动时 常有凝血异常 特别是在疾病活动期 有低纤维蛋白原血症 部分凝血活酶时间延长 在有肝受损时 其凝血酶原时间可延长。

　　7 脑脊液

　　中等量的细胞增多(5-50×106/L) 主要为淋巴细胞 可能有单核细胞 但很少有噬血细胞 蛋白增多 但有的即使有脑炎的临床表现 其脑脊液亦可能正常。

　　8 免疫学检查

　　家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。

　　9 影像检查

　　部分病人胸片可见间质性肺浸润 晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常 其改变为陈旧性或活动性感染 脱髓鞘 出血 萎缩或(及)水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。

噬血细胞综合症患者的饮食以清淡 易消化为主 多吃蔬果 合理搭配膳食 注意营养充足。此外 患者还需注意忌辛辣 油腻 生冷的食物。

　　原发性HPS或不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外 目前尚无特效治疗 根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作探索 治疗应以基础病与HPS并重。

　　1 家族性噬血细胞综合征

　　（1）化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物 如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用 亦可应用反复的血浆置换 或VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用。有的应用VP16 肾上腺皮质激素 鞘内注射氨甲煤呤(MTX)及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时 应用上述药物小剂量维持治疗。

　　（2）免疫治疗：有人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满意效果 同样 用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)亦可诱导缓解。

　　（3）造血干细胞移植：尽管上述化疗可使病情缓解 有的可缓解9年 但仍不能根治家族性HPS。Fisher等(1986)首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者 在2000年上海举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上 日本学者Imashukn报告5例由EBV所致的HPS 应用造血干细胞移植 随后用环胞菌素A加VP16 大大改善了本病的预后。

　　（4）治疗方案：国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS的方案(HLH94)：地塞米松每日10mg/m2与VP16每周150mg/m2 连用3周 第4周起减量 第9周起VP16每2周用药1次 并加用环胞菌素A每日5~6mg/kg口服 共用1年。有神经症状者 前8周每2周鞘内注射MTX1次。如果是家族性HPS 争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HPS 则在8周治疗后根据病情停止治疗。

　　2 继发性噬血细胞综合征

　　（1）继发性HPS针对进行相应治疗。对HPS或高细胞因子血症的治疗对策为：

　　①类固醇疗法或大剂量甲基强的松龙冲击；

　　②静脉滴注大剂量丙种球蛋白(多用于VAHS)；

　　③抑制T细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素A或联用G-CSF治疗VAHS 或抗胸腺细胞球蛋白；

　　④直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂；

　　⑤为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗。包括CHOP CHOPE方案或缓慢静滴长春新碱。屡已报道应用依托泊甙(VP16)治疗原因不明的重症HPS EBV-AHS或LAHS奏效。预后分析表明 对于不易与MH鉴别的HPS患者启用化疗是必需的；

　　⑥骨髓扫荡性(根治性)治疗和异基因骨髓移植(allo-BMT)或外周血干细胞移植治疗FHL或耐化疗的LAHS或EBV-AHS病例 优于常规化疗和免疫抑制治疗。

　　（2）肿瘤相关性噬血细胞综合征治疗方案决定于疾病的类型 如HPS发生于治疗前的免疫缺陷患者 则治疗主要是抗感染及抗肿瘤；如果HPS发生于化疗后 而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗 同时抗感染 加用肾上腺皮质激素及VP16；对进展迅速的MAHS则应针对细胞因子所致的损害进行治疗 可用前述HLH94方案。